2024-04-01 18:03:01 来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
为了进一步提升药物临床试验质量，保护受试者权益及安全，以及与ICH GCP [1] 指导原则接轨，我国于2014年起组织《药物临床试验质量管理规范》（“旧版GCP”）的修订工作，并先后于2015年2月6日、2016年12月1日、2018年7月17日三次向社会发布修订稿草案，公开征询意见。2020年4月26日，国家药品监督管理局（“药监局”）、国家卫生健康委员会（“卫健委”）联合发布《药物临床试验质量管理规范》（“新版GCP”），并自2020年7月1日起施行。
新版GCP整体框架与ICH GCP基本一致，仅部分细节内容稍有不同。但和旧版GCP相比，从原13章70条调整为9章83条：第一，保留了总则（《赫尔辛基宣言》作为总的原则性要求纳入，不再附全文）、研究者、申办者、试验方案、附则5个章节；第二，增加了术语及其定义、伦理委员会、研究者手册、必备文件管理等4个章节；第三，删除了临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保障、监查员的职责、记录与报告、数据管理与统计分析等8个章节，将前述8个章节涉及内容按责任主体和试验环节调整到相应章节。新版GCP与旧版GCP以及ICH GCP框架内容具体对比如下图：
新版GCP提出了治疗性临床试验和非治疗性临床试验的试验分类。该分类源自1964年版的《赫尔辛基宣言》。该版《赫尔辛基宣言》对二者的区分标准为研究者的主观动机，即试验目的在于受试者获得医疗利益的就是治疗性试验，而纯粹是为了进行医学科学研究需要，受试者无法从中获得医疗利益的是非治疗性试验。《赫尔辛基宣言》在2000年之后的版本中以“与医疗照顾相结合的医学试验”代替“治疗性试验”的含义。新版GCP吸纳了该种临床试验的分类，第12条第（5）项明确规定非治疗性临床试验为“对受试者没有预期的直接临床获益的试验”，从临床试验分期来看，绝大多数的I期临床试验以健康志愿者为受试者，受试者无法从中获取直接的临床获益，即为非治疗性临床试验，但区分标准还是不明确，实践中予以区分比较困难，研究者的裁量空间比较大。但是该种分类为伦理审查工作及知情同意完善提供了基础。
前述两类试验在伦理审查要求上有所不同，主要是实施非治疗性临床试验（即对受试者没有预期的直接临床获益的试验）时，若受试者的知情同意是由其监护人替代实施，伦理委员会应当特别关注试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。知情同意方面，治疗性临床试验允许代理知情同意，但非治疗性临床试验原则上不允许代理，只有满足特定条件才允许监护人代表受试者进行知情同意，具体代理要求详见本文知情同意制度解读。
在药物临床试验开展过程中，涉及到对临床试验数据的记录、收集、保存、转移、申报等，同时也会涉及多个参与主体，如研究者、监查员、临床试验机构、CRO企业以及申办者等。因旧版GCP中未明确临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，当在药品注册环节出现临床试验数据造假时，不排除前述参与主体之间责任约定不清、互相推诿以及监管机关调查取证难度大等情况的发生，进而不利于监管机构有效采取相应的管理措施。由此，新版GCP第29条明确“申办者应当把保护受试者的权益和安全以及临床试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本考虑”和第33条第（1）项明确“申办者是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人”，在国家不断加强药物临床试验数据核查以及加重违法后果的情形下，前述新增和修订内容一定程度上强化了申办者在药物临床试验过程中的数据管理责任。
除此之外，新版GCP明确申办者应当监督CRO承担的各项工作 [2] ，且要求申办者负责对药物试验期间试验用药品的安全性评估，对药物安全性相关事件（特别提到可疑且非预期严重不良反应）进行分析评估后分类报告 [3] ，即意味着申办者不仅对委托第三方的行为承担相应法律后果，同时在整个药物临床试验过程中均应关注和重视受试者的临床不良症状，以方便对受试者及时采取相应救助措施和监管机构采取风险控制措施。
旧版GCP第8条规定“伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施”，而新版GCP改为“伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施 [4] ”，“知情同意书”与“知情同意”仅有一字之差，但是体现了对受试者知情同意从形式要求到实质要求的转换。
实践中，许多研究者获取受试者知情同意时仅有“同意”而未有“知情”，忽略知情同意中告知的过程，仅以签署知情同意书作为完成法定义务的工具，导致受试者知情不充分和权益未能得到充分保障。知情体现了从形式到实质的思维转变，知情同意不仅仅包含知情同意书这一证明文件，更是研究者与受试者进行沟通交流的持续性的过程，知情同意书仅是将这一过程进行固化的书面形式。
同时，知情同意的过程不仅在签署知情同意书之前，而是整个试验期间，例如新版GCP要求在临床试验过程中，儿童受试者达到了签署知情同意的条件，则需要由本人签署知情同意之后方可继续实施。
旧版GCP规定对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明，不要求告知受试者有关试验的信息。而新版GCP规定，当监护人代表受试者知情同意时，应在受试者可理解的范围内告知受试者临床试验的相关信息，并尽量让受试者亲自签署知情同意书和注明日期。前述内容的修订可以有效防范代理知情同意的道德风险同时尊重受试者本人的意愿，代理知情同意条件更为严格。此外，如上所述新版GCP区分非治疗性临床试验和治疗性临床试验，并且二者采用代理知情同意的要求不同，以下我们做了相应区分和总结：
ICH GCP和新版GCP从原则上都明确了伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，应当特别关注弱势受试者 [6] 。
因近两年发生“基因编辑婴儿”等事件引发全国对伦理委员会职责的关注，相较于ICH GCP 3.1.8 [7] 和4.12.3 [8] 条，我国新版GCP第12条第（7）、（12）及（14）项，进一步明示赋予伦理委员会1）审查知情同意书中是否采用使受试者相关主体放弃其合法权益的内容、是否含有为研究者和临床试验机构/申办者及其代理机构免除其应当负责任的内容；2）特殊情形下终止临床试验，以及3）直接接收受试者诉求以监督临床机构、申办者和临床试验其他参加方等相关权利。
前述相关权利进一步明确和细化，将使得伦理委员会处于更加客观中立的角度，且在药物临床试验开展过程中更有决定和话语权，进而更好地保护受试者权益和保障临床试验的质量及安全开展。
由上表可知，ICH GCP仅仅界定了CRO执行申办者的某些职责和任务，而新版GCP将其定义为执行申办者或研究者的某些职责和任务，即扩大了CRO的服务主体范围。研究者是临床试验的实际操作者，也是临床试验开展质量保证的关键，实践中为了加强对研究者和临床试验机构的管理，出现了临床机构管理组织（Site Management Organization，SMO），包括CRO衍生型SMO和临床试验机构自建型SMO，承担着研究者的培训、派驻研究助理、管理和培训研究助理、申报伦理委员会、帮助入选受试者、报告不良事件、准备知情同意书、财务管理和税务申报等职责。
20世纪70年代SMO在美国产生，并于20世纪90年代在欧美及日本迅速发展，成为国际药物临床产业中不可缺少的商业组织 [9] 。2008年以来，随着越来越多国际多中心临床试验到我国开展，我国开始出现SMO行业，且多为本土CRO旗下开设的新SMO业务部门以外派临床研究协调员（CRC）到临床试验机构帮助研究者的形式开展业务，从依格斯、泰格到诺思格、普瑞盛、润东、北医仁智、药明康德，甚至昆泰旗下的昆拓等，CRC人数从数十人到现在的数千人，广泛贡献于大大小小的临床研究项目中，其发展速度甚至超过了CRO业务。除了这些CRO衍生的SMO外，许多承担较多临床研究项目的临床试验机构，如复旦大学中山医院、北京301医院的某些科室、湖南肿瘤医院、中山大学肿瘤医院等自身也建立了CRC团队甚至注册了公司，从外部招聘CRC来常驻医院，相当于医院内部的小型SMO来帮助本院研究者开展临床研究 [10] 。新版GCP基于我国的目前发展实践承认了SMO的合法性，对于进一步推动我国临床试验机构质量管理、与国际临床试验管理水平接轨以及促进我国药物临床研究新兴产业发展等均具有重要意义。
实践中，如果试验经费不符合市场公允价值，超出市场公允价值部分的费用很可能成为申办者向临床试验机构及研究者输送不正当利益的来源，进而可能引发商业贿赂的法律风险。早在前几年，某网友向媒体举报某医药企业以“研究经费”名义向医生支付了约169万元的“销售回扣”，涉及我国79家医院共计503位医生，引起了执法机关高度关注和进一步调查 [11] 。在ICH GCP对临床试验合同的经费未提出要求的情况下，新版GCP第40条明确，申办者与研究者和临床试验机构签订的合同，应当明确试验各方的责任、权利和利益，以及各方应当避免的、可能的利益冲突。合同的试验经费应当合理，符合市场规律。前述规定对于实践中不合理及违规经费情况作出了具体的回应，同时也进一步规范了临床试验开展主体的财务管理要求。
此外，实践中不乏一些申办者、临床试验机构等主体因利益所趋存在违规向受试者收取临床试验相关费用的情况，即使ICH GCP并未对受试者收费要求予以具体规定，为进一步保障受试者的基本权益以及保障临床试验开展的科学性和公益性，新版GCP明确提出申办者应当免费向受试者提供试验用药品，且需负责支付与临床试验相关的医学检测费用 [12] 。
新版GCP明确了申办者、临床试验机构、研究者、伦理委员会、CRO等临床试验参与主体的相关职责，并从临床试验质量管控和受试者权益保护方面提出了更高要求，以下我们仅从申办者、临床试验机构角度出发，简述新版GCP实施后的相应影响并提供合规建议，以抛砖引玉。
新版GCP要求申办者制定相应的SOP，例如制定、实施和及时更新有关临床试验质量保证和质量控制系统的标准操作规程，申办者与CRO委托合同应当明确具体工作的SOP、电子数据管理系统的SOP、监查的SOP、文件管理的SOP等等 [13] ，通过制定前述规范的标准从而达到对试验质量的进一步保证和控制。由此，申办者在开展临床试验时需构建科学完善的质量管理体系，规范操作，以确保数据可靠、提升试验质量和向监管机关等机构及时反馈信息。
新版GCP要求当申办者委托CRO进行临床试验部分或全部工作时，申办者应当与CRO签订书面合同，并合同中明确委托给CRO的工作和任务，未明确视为由申办者自行负责 [14] 。此外，当CRO承担申办者相关工作或任务时，规范对于申办者的要求同样适用于CRO [15] 。强调申办者对试验过程的把控和监督，例如不管是临床试验机构或CRO再转给第三方的时候需要经过申办者的书面批准 [16] ，保证申办者对试验最终实施方的知情权和选择权。由此，建议申办者通过书面合同形式明确与CRO权利义务关系，在发生职责履行不力的情况下，有确定各方责任的依据。
临床试验过程中，申办者的合作机构主要是临床试验机构以及CRO，而合作机构操作的不规范，直接影响试验数据的质量、可用性。从药监局自2015年至今发布的药品注册申请不予批准的相关公告来看，普遍存在临床试验操作不规范和试验数据造假行为。药监局不断强化监管措施来规范临床试验数据的造假行为，并且相关方及其责任人员都不能豁免相应责任。此外，《药品管理法》第99条规定，药监局在必要时可以对为药品研制的单位和个人进行延伸检查，核查的结果将作为综合审评意见的重要考量。由此，申办者在选择合作机构的时候一定要对其能力、资质、信用档案等情况进行详尽调查和合作前综合评估，并在合作过程中，做好合作机构工作质量的定期复核，及时纠偏，必要时终止合。
