2024-11-21 09:04:12来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
介绍中，我们对各国家/地区试验用药物临床试验期间个例安全性报告的法规、报告要求及各相关方职责，报告范围、时限和形式等进行了梳理。我国临床试验期间安全性定期报告是临床试验药物警戒活动的重要组成，为新药临床试验期间风险管理提供重要的依据和支持。本期，我们将围绕“欧美中药物警戒监管要求”系列的最后一个要素——安全性定期报告，分享各国家/地区试验用药物临床试验期间安全性报告监管要求及异同。
安全性定期报告（Periodic Reports）是对药物安全性信息进行周期性汇总、分析的文件，也是发现药物潜在风险的重要方法和手段。定期对临床试验期间多种途径来源的安全性数据进行分析，有助于更好地监测临床试验期间试验药物的安全性，评估试验药物的风险，以便及时采取风险控制措施，最大程度地保护受试者权益。申办者是定期安全性报告的责任主体。
不同国家/地区，尽管对安全性定期报告的时限和文件形式要求并不完全相同，但针对安全性定期报告均发布了相应的法规和指导原则，管理和指导申办者在临床试验期间定期提交试验用药物的安全性报告。国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）、美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA），以及我国药品监督管理局涉及到临床试验期间安全性定期报告的法规和指导原则详见表1。
EMA、FDA和其他国家/地区的药品监管机构要求在试验用新药（Investigational New Drug，IND）临床试验期间提交定期安全性报告（通常是每年一次），但各国家/地区的报告要求在格式、内容和报告周期等方面存在较大差异，给申办者向不同国家/地区递交定期安全性报告带来了较大的困难。因此，国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）第七工作组于2006年发布了《协调临床试验期间定期安全性报告的格式和内容》[9]（Harmonizing the Format and Content for Periodic Safety Reporting During Clinical Trials）的工作报告。在临床试验期间的定期安全性报告中应总结报告期间试验用药物的安全信息，以及在试验用药物的临床试验或整个开发计划中针对安全性风险所采取的任何措施，以确保监管机构能够充分监测和评估试验用药物不断更新的安全性特征。在上述背景下，2010年，ICH发布了E2F，即《药物研发阶段定期安全性报告》（Development Safety Update Report，DSUR）的指导原则，旨在为ICH区域内处于研发阶段的药物（包括已上市但仍在进一步研究的药物）的安全性定期报告的准备提供统一的标准。
（1）DSUR的责任人是申办者，申办者应按时限要求准备和递交DSUR，申办者也可以将DSUR的相关工作委托给第三方组织，如合同研究组织（Contract Research Orgnization，CRO）。
（2）报告起始时间为研发国际诞生日（Development International Birth Date，DIBD）（申办者首次在全球任一国家获得临床试验许可的日期）；当一种药物在全球任何国家获得上市批准后，还需要继续进行临床试验时，应按照国家或地区法律或法规的规定提交定期安全性更新报告（Periodic Safety Update Reports，PSUR）和DSUR。如果申办者需要，也可以根据PSUR的国际诞生日期（International Birth Date，IBD）准备DSUR，以便DSUR和PSUR可以同步准备。在同步PSUR和DSUR的数据锁定点（Data Lock Point，DLP）时，下一个DSUR所涵盖的报告期不应超过1年。DSUR的DLP应该是一年报告期的最后一天，为了管理方便，如果申办者需要，也可将DLP指定为DIBD月份前一个月的最后一天；DSUR应在DLP后不迟于60个日历天提交给所有相关药品监管部门。
此外，2016年ICH E6（R2）[2]中，5.17.3部分也进一步规定了，申办者应根据各药品监管部门适用的监管要求，向各药品监管部门提交所有安全性更新和定期报告。
FDA CFR联邦法规第21卷312.33条，对试验用药物的年度报告进行了要求，申办者应在IND临床试验生效之日起，每年度数据截止日后 60天内，向FDA提交有关临床研究进展的年度报告。年度报告的主要内容见表2。
随着 ICH E2F指南的发布，FDA也认可了ICH E2F DSUR的指南，该指南描述了ICH地区试验用药物研发期间定期安全性报告的通用标准，旨在满足IND年度报告要求。为了促进全球文件的统一，2011年8月起，FDA也开始接受DSUR及相关附件，以代替IND年度报告[4]。
2011年，EMA发布了《来自欧盟委员会的沟通—关于人用药品临床试验发生的不良事件/反应报告的收集、核实和提交的详细指导原则》[Communication from the CommissionDetailed Guidance on the Collection, Verification and Presentation of Adverse Event/Reaction Reports Arising from Clinical Trials on Medicinal Products for Human Use （‘CT-3’）]（2011/C 172/01）[5]。其中第8条规定，申办者需向临床试验开展所在地区的成员国监管机构及伦理委员会提交年度安全性报告。关于年度安全性报告的细节，包括揭盲规则，可参考ICH E2F指南。年度安全性报告的起始日期是在欧盟成员国内获得第一个临床试验实施许可的日期。报告的附件应包含报告期开始时生效的参考安全信息（Reference Safety Information，RSI）。若在报告期内对RSI进行过重大修订，则应在年度安全性报告中列出，同时，新修订的RSI应作为报告的附件，连同报告期开始时生效的RSI一并提交。虽然报告期间RSI有所变化，但在本报告期间开始时已经生效的RSI在本报告期间仍是有效RSI。
2018年7月27日，国家药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号）[7]，公告中要求申请人在首次获得临床试验许可后，应定期向药审中心提供药物研发期间安全性更新报告。这是我国最早发布有关临床试验期间安全性报告相关要求。2019年11月12日，国家药品监督管理局发布关于适用《E1：人群暴露程度：评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性》等15个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2019年第88号）[10]，提出即日起适用《E2F：研发期间安全性更新报告》及《E2F示例》。在随后2020年3月颁布的《药品注册管理办法》[11]第二十八条规定，申办者应当在药品审评中心网站提交DSUR，每年提交一次，于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。药品审评中心可以根据审查情况，要求申办者调整报告周期。第四十八条规定，申办者提供的DSUR应当包括临床试验风险与获益的评估，有关信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。2021年5月13日，国家药品监督管理局发布了《药物警戒质量管理规范》的公告[12]，其中第一百二十九条规定，申办者应当对报告周期内收集到的与药物相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾、汇总和评估，按时提交研发期间安全性更新报告。
关于定期安全性更新报告的格式和内容，监管部门于2019年3月发布了《关于公开征求 ICH M8（eCTD）相关文件和ICH E2F示例中文翻译稿意见的通知》[13]。2020年7月开始实施的《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》（2020年第7号）[8]，明确提出要求申请人在获准开展临床试验后，应当定期向国家药品监督管理局药品审评中心提交DSUR。编写原则应按照人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）E2F《研发期间安全性更新报告》的要求。申请人在编写 DSUR时，除了须参照 ICH E2F指南要求，还应提供相应区域特有信息（见表3）。
目前，随着ICH指导原则在我国的逐步实施，我国对于临床试验期间定期安全性报告方面的监管要求与ICH、欧美等国家/地区已逐渐趋于一致，均适用ICH E2F DSUR指导原则及相关要求，在报告模板、起始日期、递交频率、报告递交时限方面均保持一致。上述要求的统一有利于试验药物同一份DSUR在各个国家的递交。
各国在临床试验期间安全性定期报告区域特有信息方面要求略有不同：我国及欧盟都要求提供严重不良反应（SAR）累计汇总表；此外，我国及美国对于报告期间试验药物重大变更情况、死亡受试者及临床试验脱离或因不良事件退出的受试者情况，均要求进行汇总或列表说明。
在临床试验过程中安全性定期报告的递交方面，FDA、欧盟及我国均对临床试验申办者提出了明确要求。FDA要求对临床试验进行年度报告，并有相应的内容规范；欧盟也明确规定申办者需对临床试验中的安全数据进行年度报告，内容参考 ICH E2F。
我国从2018年开始，陆续出台的多项法规及指导原则均对临床试验期间安全性报告责任主体及撰写要求进行了规定，目前临床试验期间安全性报告监管要求明确且与国际接轨。我国要求申请人在获准开展临床试验后，应当定期向国家药品监督管理局药品审评中心提交 DSUR，编写原则应按照人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）E2F《研发期间安全性更新报告》的要求。由此可见，我国关于临床试验期间安全性更新报告在技术要求上和国际通行原则基本一致。
但是，由于我国临床试验期间安全性定期报告工作起步较晚，相关法规要求和指导原则实施时间较短，国内企业在对临床试验期间安全性定期报告认识、撰写经验方面参差不齐，具备相关经验且具有风险评估能力的药物警戒专业人员数量不足。上述问题导致临床试验期间安全性定期报告质量差异较大，从而在一定程度上影响了安全性定期报告在试验药物风险管理及保护受试者安全方面应发挥的作用。
本研究还开展了针对临床试验期间安全性定期报告存在问题的调研，以及针对临床试验期间安全性定期报告监管的完善建议，详见后续“问卷调研系列”和“建议系列”。
[7] 国家药品监督管理局. 国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告（2018年第50号）[EB/OL]. [2021-11-10].
感谢课题支持单位在研究过程中给予的大力支持，感谢课题组成员以及研究过程中给予帮助和支持的业界同仁，感谢您的观点和经验的分享！
本篇内容摘自亦弘商学院《新药临床试验期间药物警戒和风险控制研究报告》，已在《中国药事》2022年第36卷第6期“新药临床试验期间药物警戒专栏”中发表，题目为《新药临床试验期间药物警戒和风险控制研究四：临床试验期间安全性定期报告监管要求研究》。转载请联系我们，引用请注明来源，侵权追究责任。
通过以上四期的分享，对欧美中新药临床试验期间药物警戒体系、临床试验方案、研究者手册、知情同意书、个例安全性报告、以及安全性定期报告的监管要求进行了系统的梳理。下一系列“问卷调研系列。
