2024-11-21 09:08:20来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
对接受保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者进行分子分型检测，有助于选择合适的治疗方案，从而获得更好的预后。
子宫内膜癌的分子分型与临床预后相关，然而，目前还没有足够的数据支持将分子分型常规用于寻求保留生育能力的患者的治疗。本研究回顾性分析了90例接受保留生育功能治疗的患者，使用二代测序（NGS）panel将这些患者分为4种亚型。所有患者均接受内分泌治疗和宫腔镜检查。治疗期间每3个月行宫腔镜检查评估治疗效果。
结果显示，POLE突变患者的疾病进展率最高（50.0%，P=0.013），而微卫星高度不稳定（MSI-H）组的复发率最高（50.0%，P=0.042）。PIK3CA突变（HR：0.61；95%CI：0.37-0.99；P=0.046）、超重（HR：0.56；95%CI：0.32-0.96；P=0.033）和肥胖（HR：0.44；95%CI：0.20-0.95；P=0.036）与显著较低的累积完全缓解（CR）率相关。促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）联合来曲唑与显著较高的累积CR率相关（HR：3.43；95%CI：1.81–6.52；P 0.001）。KRAS突变与疾病进展显著相关（P=0.002）。在TP53野生型患者中，PTEN和PIK3CA突变显著延长达到CR的治疗持续时间（log rank P=0.034；P=0.018）。对接受保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者进行分子分型检测，有助于选择合适的治疗方案，从而获得更好的预后。
近年来，子宫内膜癌（EC）的发病率一直在上升，2022年美国估计有65950例新病例和12550例死亡病例。早发性子宫内膜癌（EOEC），诊断于50岁以下的患者，相对少见，而最近的研究表明，EC的发病率在年轻患者中持续上升，尤其是45岁以下的女性。在20-34岁和35-44岁的女性中，EC的发病率分别为1.8%和5.3%。这表明，与子宫切除术相比，在年轻的早期子宫内膜癌患者中，保留生育功能治疗（FST）的比例正在增加。目前，大多数与EC相关的FST研究主要集中在评估各种疗法的治疗效果和确定影响FST结局的临床因素。然而，随着研究的进展，EC的研究正在向基于分子的方法过渡。
癌症基因组图谱（TCGA）于2013年首次提出EC的分子分型，基于芯片和测序技术将EC分为4种亚型：（1）POLE超突变型，（2）微卫星高度不稳定型，（3）低拷贝数型，（4）高拷贝数型。随后，基于免疫组织化学（IHC）或NGS开发了适用于临床的分子分型系统。NGS已被确立为EC分子分类的有效方法，且刮宫标本与最终子宫切除标本的检测结果具有高度的一致性。根据NGS分子分型，EC可分为4种亚型：（1）POLE超突变型（POLE mut）（2）微卫星高度不稳定型（MSI-H），（3）TP53野生型（TP53 wt），（4）TP53异常型（TP53 abn）。NCCN和ESGO-ESMO-ESTRO都将分子分型作为指导接受手术的EC患者治疗策略的考虑因素。此外，最新的ESGO/ESHRE/ESGE指南鼓励对接受FST的EC患者进行分子分型。
目前关于EC分子分型与FST关系的研究较少，且这些研究报告了不同的结果。一些研究提示，不同分子亚型对保育治疗的反应不同，与其他亚型相比，错配修复缺陷（MMR-D）可能与较长的治疗持续时间和较高的复发风险相关。然而，另一项研究表明，分子分型可能对接受FST的EC患者的预后没有意义。因此，迫切需要进一步的临床研究来证实分子分型对行FST的EC患者的意义。
回顾性分析2021年1月至2022年1月在复旦大学附属妇产科医院接受FST的所有EC患者。这些患者包括最初诊断为EC和治疗过程中进展为EC的患者。纳入标准如下（1）年龄18-45岁；（2）有保留生育能力的强烈愿望；（3）初诊时经组织学证实为子宫内膜样子宫内膜癌（EEC）或FST期间由子宫内膜非典型增生（AEH）进展而来的EEC；（4）病变局限于子宫内膜，增强磁共振成像（MRI）或经超声检查未发现可疑或转移病灶；（5）非妊娠状态；（6）无孕激素治疗禁忌证；（7）治疗开始前有可获得的子宫内膜病变的分子分型。排除标准如下：(1) 在本中心进行初次评估和治疗之前，有超过一个月的局部或全身激素治疗史；（2）样本的DNA质量不足以进行NGS；（3）患者治疗期间转院至另一家医院。使用NGS panel将患者分为四种分子亚型：POLE mut、MSI-H、TP53 wt和TP53 abn。研究检测了一系列与EC分子分型相关的基因，包括POLE、TP53、MLH1、MSH2、PMS2、MSH6、EPCAM、PIK3CA、PTEN和KRAS。
对符合纳入标准的患者进行全面评估，由多学科团队决定每例患者的治疗方案。所有患者均接受以下治疗之一：（1）口服醋酸甲地孕酮（MA）160mg/d；（2）口服醋酸甲羟孕酮（MPA）250mg/d；（3）左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUS）置入；（4）口服MA 160mg/d联合LNG-IUS；（5）促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）3.75mg/4周（肌内注射）联合来曲唑2.5mg/d口服。根据患者的内科并发症，部分患者还接受了口服二甲双胍1500mg/d或瑞舒伐他汀10mg/d。
药物治疗期间每3个月行完全宫腔镜评估，以评估FST疗效。宫腔镜下切除子宫内膜病灶，未发现明显病灶者行子宫内膜活检。考虑到宫腔镜检查时间的轻微变化，分析的截点延长至第16周和第32周。使用每次宫腔镜评估期间获得的标本对激素治疗的反应进行组织学评估。
研究流程图见图1。回顾性分析了115例EEC患者的临床资料。共排除25例，包括8例局部或全身孕激素治疗超过1个月的患者，4例转院患者，13例标本无法测序或肿瘤组织DNA不足的患者。最终90例患者纳入本研究。POLE突变6例（6.7%），MSI-H 5例（5.6%），TP53野生型84例（86.7%），TP53突变型1例（1.1%）。
患者特征见表1。在本研究队列中，36例患者在接受治疗时年龄超过30岁。超重患者占47.8%，肥胖患者占13.3%。40.0%的患者有胰岛素耐药，60.0%有高脂血症。所有患者在首次激素治疗前雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达均为阳性。总体上，70.0%的患者接受醋酸甲地孕酮（MA）作为主要的FST，20.0%的患者采用GnRH-a联合来曲唑治疗。在4个亚组中，初始治疗方案有显著差异，TP53 wt组初始治疗采用MA或GnRH-a联合来曲唑的患者比例最高（P=0.005）。治疗16周后，TP53 wt组CR率为32.0%，与其他亚组比较差异无统计学意义（p0.05）。治疗32周后，4个亚组的CR率如下：POLE mut组vs. MSI-H组vs. TP53 wt组vs. TP53 abn组为50.0%(3/6) vs. 60.0%(3/5) vs. 57.7%(45/78) vs. 0（P=0.881）。随访期间，TP53 abn组没有1例患者达CR，其余3个亚组的CR率均超过80.0%（P=0.035）。获得CR后共12例患者出现疾病复发，MSI-H组的复发率为60.0%，显著高于POLE mut组和TP53 wt组（P=0.037）。在治疗过程中，12例患者发生疾病进展，其中POLE mut和MSI-H亚组分别为50.0%和40.0%，相比之下，TP53 wt亚组只有9%（P=0.013）。所有患者的中位随访时间为59.8周（范围：19.1-104.0周）。
研究队列中所有患者的体细胞突变结果见图2。MSI-H组患者的年龄均≥30岁。MSI-H组中有1例患者在FST期间出现复发和进展，病理类型进展至3级。2例患者为2级，均为TP53 wt。随访期间，共5例患者未达到CR，1例为POLE mut，3例为TP53 wt，1例为TP53 abn。IHC结果显示，5例患者MMR相关蛋白表达缺失。所有患者均为野生型p53表达。
关注靶向基因时，PTEN是P/LP（致病或可能致病）突变频率最高的基因，90例患者中，57例（63.3%）检出PTEN突变，其次为PIK3CA、KRAS、POLE、MMR相关基因和TP53，检出率分别为35/90（38.9%）、14/90（15.6%）、6/90（6.7%）、5/90（5.6%）和2/90（2.2%）。基于本研究中使用的NGS panel，14例患者未检测到P/LP突变。PIK3CA和PTEN突变在POLE mut组中更常见，但这在统计上并不显著。研究提示TP53 P/LP突变是影响FST预后的不利因素。1例合并TP53致病突变的MSI-H患者在获得CR后出现疾病复发和进展，另1例TP53 abn患者在随访期间未获得CR。
表2显示了变量和FST结果之间的关联。LP/P PTEN突变显著降低了治疗16周时的CR率（P=0.002）。治疗32周时CR率随BMI（体重指数，P=0.004）和胰岛素耐药（P=0.005）的增加而显著降低。令人惊讶的是，GnRH-a联合来曲唑作为初始治疗在32周时达到了100.0%的CR率（P0.001），明显高于任何其他疗法。本研究队列中，进展患者均有病理进展，但增强MRI未发现转移证据。不同初始治疗方案的疾病进展率存在显著差异（P=0.011），其中MA组和GnRH-a联合来曲唑组的疾病进展率较低。在分子水平上，POLE、KRAS和MMR相关基因的LP/P突变与疾病进展显著相关（分别为P=0.013, P=0.002, P=0.029）。此外，MSI-H患者CR后复发率较高（60.0%，P=0.005）。不同初始治疗和维持治疗方案的复发率存在显著差异，以MA为初始治疗的患者和CR后以Diane-35联合二甲双胍为维持治疗的患者的复发率显著降低（分别为P=0.005，P=0.008）。
4种分子亚型的治疗持续时间见图4A。多因素Cox回归分析发现初始治疗方式对CR率有显著影响。因此，分析排除了接受GnRH-a联合来曲唑作为初始治疗的患者。4种亚型之间达到CR的时间没有发现显著差异（log rank检验；P=0.086），但研究者确实发现只有TP53 wt组的患者在治疗24周时达到CR。进一步分析TP53 wt组的分子特征（图4B）显示，无靶向基因突变的患者治疗持续时间更短（log rank P=0.014），而PTEN和PIK3CA突变延长了保育治疗的治疗持续时间（log rank检验分别为P=0.034，P=0.018）。
在本研究队列。
