2024-11-21 09:31:17来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
3 越来越多的研究表明，在多种癌症类型中，MHC I类和II类的表达可能是指导免疫检查点治疗的有用生物标志物，特别是与其他已建立的生物标志物联合使用时。
越来越多的研究表明，在多种癌症类型中，MHC I类和II类的表达可能是指导免疫检查点治疗的有用生物标志物，特别是与其他已建立的生物标志物联合使用时。
免疫检查点是通过激活T细胞发挥抗肿瘤作用，影响其疗效的因素可以大致分为两类：一类是与激活T细胞相关的肿瘤基因组特征，包括激活T细胞的新生抗原、产生新生抗原的体细胞突变、决定抗原呈递的MHC、识别新生抗原的TCR等；另一类是与肿瘤相互作用的免疫微环境，包括肿瘤中PD-L1表达、T细胞浸润以及免疫细胞等。
PD-L1表达和TMB虽然是当前较为成熟的预测免疫检查点疗效的生物标志物，但是它们的预测能力是有限的，特别是在联合治疗中，1,2 因此寻找新的潜在生物标志物非常重要。
在免疫方面，MHC（主要组织相容性复合物）是识别抗原（外来物质）过程中的重要分子，对抗原呈递和免疫信号传递起关键作用。MHC分子主要有I类和II类两种类型，分别由HLA-A/B/C和HLA-D基因编码，MHC I类分子存在于所有有核细胞的细胞表面，主要与CD8+ 细胞毒性T细胞（Tc）相互作用，MHC II类分子存在于抗原呈递细胞（APC）中，主要与CD4+ 辅助T细胞（Th）相互作用。
2021年8月3日，《Journal of Thoracic Oncology》在线发表了礼来和信达生物合作开发的信迪利单抗（Sintilimab）用于NSCLC的III期ORIENT-11的最新生存数据和生物标志物分析结果，结果显示：信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗相对于化疗能够显著延长一线非鳞状非小细胞肺癌患者的总生存期。同时，该研究从不同的生物标志物角度进行了分析，结果显示MHC II类抗原提呈信号通路相关基因高表达是信迪利单抗联合化疗患者生存获益的潜在生物标志物。
ORIENT-11是一项随机、双盲、III期对照临床研究，该研究纳入397名患者并随机2:1分为信迪利单抗+培美曲塞和铂类（联合组）或安慰剂+培美曲塞和铂类（化疗组）两组，对比联合组和化疗组用于无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线个月，联合组中位OS仍未达到，并显著高于化疗组的16.8个月（HR0.60, 95%CI 0.45-0.79；p=0.0003）。
此外，该研究根据PD-L1表达水平将患者分层。研究人员还将肿瘤RNA测序和PD-L1免疫组化中的免疫特征与临床预后进行关联分析以鉴定有预测意义的生物标志物。结果发现：
1）MHC II类抗原提呈信号通路相关基因的高表达与联合组患者PFS（HR=0.32）和OS（HR=0.36）的延长显著相关；
2）与缺乏或低水平免疫细胞浸润相比，高或中水平免疫细胞浸润与联合组患者PFS的改善密切相关，这表明化疗不能启动“免疫沙漠”使其从PD-1抑制中获益；
3）重要的是，PD-L1低表达或不表达但MHC II类抗原提呈信号通路相关基因高表达的患者仍然可以从联合治疗治疗中获益（这也意味着MHC II表达联合PD-L1表达可扩大受益于联合治疗的患者群体）；
综合可见，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗可显著延长非鳞状NSCLC患者的总生存期。MHC II类抗原提呈信号通路相关基因的高表达可筛选从这种联合治疗方案中获益最多的患者。
据研究作者所知，ORIENT-11试验的生物标志物研究是“首次基于一项大型随机III期试验，探索肿瘤微环境中的基因表达特征与NSCLC患者免疫联合治疗疗效之间的关联”，并发现MHC II类抗原提呈信号通路相关基因的高表达是信迪利单抗联合化疗患者生存获益的潜在生物标志物。该项研究的发现意义重大，因为很少有其他随机、注册指导的III期免疫检查点治疗临床试验纳入了MHC生物标志物的分析。大家往往只关注与监管机构批准的相关生物标志物，包括PD-L1表达、dMMR/MSI-H或TMB，因为这些常用于注册指导。
大规模临床试验中缺乏MHC表达分析并不是因为该生物标志物的新奇，因为科学研究人员已经了解MHC很长一段时间了，MHC I类抗原在肿瘤免疫逃逸中的作用也已经众所周知很多年了，并且可能是最初发现的导致肿瘤细胞抗原丧失的机制之一。
尽管MHC分子的作用广为人知，但可能是因为在过去的研究中，没有成功地将其作为全部和最终的的单一生物标志物，这可能是导致其在后期试验中被淘汰（很少纳入III期临床研究）的原因之一。
虽然MHC这一生物标志物在许多行业赞助的注册指导试验中被“淘汰”，但最近越来越多的研究已经开始将这一生物标志物纳入不同肿瘤类型的早期研究中。比如，2021年7月27日《Clinical Cancer Research》上发表了一篇文章，详细分析了早期乳腺癌研究的样本，认为在早期HER2阴性的乳腺癌中，MHC-II表达比PD-L1表达更能预测对免疫检查点的反应。4
此外，2020年10月2日《International Journal of Molecular》发表的回顾性分析表明，MHC-I类表达是CTLA-4的可靠预测生物标志物（而不是PD-1），而MHC-II类表达是PD-1/PD-L1的有效预测生物标志物（而不是CTLA-4）。 所以说MHC-I类和II类都很重要，这主要取决于我们选择的免疫治疗反应（或方案）的哪个阶段作为免疫检查点的治疗靶点。所以，MHC分析是一个新的方向。
虽然很多科学研究人员都支持使用MHC表达来指导免疫检查点的临床治疗决策，但这些研究背后的研究人员最终都表示，最好的策略是采用联合使用的方式（即复合生物标志物），将MHC这一生物标志物与PD-L1表达和TMB等更成熟的生物标志物一起使用，以补充它们的预测能力，而不是取代它们。
在大规模随机免疫治疗试验中缺乏前瞻性的MHC分析，研究人员最好的做法是继续发表研究结果，尽可能地验证MHC这一生物标志物的价值。
在不久的将来，大家能做的最简单的事情就是进行回顾性研究和基于转录组学或蛋白组学数据的模拟分析，进一步获得关于MHC I类和MHC II 表达与免疫治疗反应的相关性信息。
无论下一步如何，都应鼓励MHC这一生物标志物进入更大规模的临床试验，目前有一个共识，即该领域需要改进选择免疫检查治疗患者的方法。免疫治疗虽然挽救了许多患者的生命，但仍给大量患者带来了更高的风险和最小的益处。免疫检查点组合疗法亦是如此，组合方法有很高的不良事件风险（比单一疗法的毒性更大，有更多的患者出现不良事件），也会带来更大的经济负担。我们应该通过一些标志物来尽早决定患者是应该接受单药治疗还是免疫联合治疗。
