2024-11-21 08:41:15来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
近日，国家药监局发布《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（简称《公告》），就药品上市许可持有人委托生产的许可管理、质量管理和监督检查等提出明确要求。《公告》涉及新规26条，自发布之日起执行。《公告》明确，血液制品、药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；含药品复方制剂、含精神药品复方制剂以及含药品类易制毒化学品复方制剂依照有关规定不得委托生产；疫苗等有专门规定的，从其规定。
此外，“五个鼓励”规定备受行业关注：鼓励生物制品持有人具备自行生产能力；生物制品持有人委托生产的，鼓励优先选择应用信息化手段记录生产、检验过程所有数据的药品生产企业。鼓励多组分生化药的持有人自建生产用原料基地，加强对动物来源原材料的生产过程控制。鼓励中药注射剂生产企业使用符合中药材生产质量管理规范（GAP）要求的中药材，进一步保证生产用原料的质量安全和稳定供应。鼓励持有人通过信息化手段加强委托生产过程的质量管理，切实落实持有人全过程质量管理主体责任。
此次新规落地，将对我国医药产业带来何种影响？对此，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，此次新规对推进创新药企高质量发展而言具有重要意义，对CXO企业乃至整个医药行业发展都非常重要。目前，医药行业正在全面实施上市许可持有人管理制度、鼓励药品创新、持续优化药品注册审评审批制度，这也是药企最为关心的内容。
“现在药企的研发大多聚焦创新药品，国家能够在这方面有更多的鼓励措施将会激发药企在创新方面的投入和热情，这也为部分无药可用的国内患者带来了希望。”上述券商分析师说。
药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，通常指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。
2015年，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出开展药品上市许可持有人制（MAH）试点工作。随后，2019年12月1日新《药品管理法》颁布出台后，正式在全国推行MAH制度。
目前，MAH制度在国内已落地7年。在业内人士看来，MAH制度为创新提供了更好的环境，激励了企业进行更多的研发工作，并提高了市场竞争力。同时，CDMO企业也因此获得了更多商业机会，通过提供生产服务来支持其他公司的药品研发。也是在此趋势之下，国家加强药品上市许可持有人委托生产监督管理也是必然之举。
此次《公告》（十四条）规定，生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人应当持续提升全过程质量管理水平，重点做好以下工作：
一是，持有人应当建立覆盖生产用主要原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源原材料等）生产过程的质量管理体系。
二是，持有人应当每年对生产用主要原料的供应商进行现场审核；委托生产品种涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。
三是，在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。
四是，药品生产过程中，由受托生产企业对物料、中间产品（原液）、成品进行检验的，持有人应当自行或者委托第三方，定期对主要原料、中间产品（原液）、成品开展抽样检验。原则上，每生产10批次成品，对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次；生产成品不足10批次的年度，当年对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次；发生重大偏差或者存在重大不良趋势的，持有人应当对主要原料、中间产品（原液）、成品的相关批次逐批抽样检验，并开展持续稳定性考察；发生重大变更的，持有人应当在变更获批后至少对连续3批成品逐批抽样检验。相关要求应当在质量协议中予以明确。
上述券商分析师认为，生物药行业准入门槛高，建设一座生产厂房的投资可能高达数亿美元，大量的前期成本加上生物制剂发现、开发及商业化生产所涉及的漫长过程，这对于初创型研发企业提出了资本方面的挑战。此外，初创型研发企业在产品上市初期无法准确预估所需产能，自主建立生产产能很可能面临产能过剩或产能不足的困境。
“目前，包括MAH在内的政策很好地解决了这个问题，研发型企业能够集中资源更好地投入到药品创新之中，将研发生产等服务委托给CDMO企业，充分发挥其平台优势和技术优势，从而降低生产成本，在促进整个行业良性发展的同时也能够造福广大患者。”上述分析师说。
此次《公告》一个重点就是强化委托生产的监督管理。要求各省级药品监管部门要落实属地监管责任，坚持风险管理理念，结合本行政区域内持有人及相关品种特点，科学制定监督检查计划，提升监督检查针对性。
《公告》明确，监督检查内容应当覆盖《持有人监管规定》和本公告相关要求，重点包括：组织机构建设及关键岗位人员设置情况；持有人对受托生产企业质量管理体系的定期审核等工作情况；上市后变更控制体系建立情况、变更管理情况；共线生产风险评估和清洁验证情况；对委托生产品种发生重大偏差和检验结果超标调查处置情况；风险管理计划制定实施情况；药品追溯、年度报告、药物警戒、培训考核等工作开展情况。对生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的持有人，各省级药品监管部门要对照本公告要求，重点对持有人委托生产全过程质量管理情况开展监督检查。
《公告》强调，各省级药品监管部门要定期组织对监督检查报告进行抽查审核，不断提升检查报告的质量和监督检查的规范性。这也意味着，加强生产规范化是方向，而这背后也是由于，目前不少药企盲目选择自建生产能力，导致行业产能过剩的同时，生产的药品质量也易出问题。
在药明生物首席执行官陈智胜看来，MAH制度对CXO企业而言是非常大的利好。过去，研发企业如果生产药品必须要自己建厂。自建生产能力会存在两个问题：一是，在资金和技术两方面能力缺乏，很多企业没有能力建厂；二是，厂房利用率方面掌控度不够，产品的产能规模难以把控，要么产能过剩，要么产能不足。
“现在不少初创公司，开发一个产品成功的概率只有20%，很多企业想要加速落地商业化却不知道怎么建厂，也不敢建厂，国家现在推行的MAH制度完全解决了这一问题，产能可以共享。”陈智胜说。
目前，根据中外企业的现实情况来看，国外相对成熟，企业更懂怎么更高效率地开发产品，国内还需要一些时间熟悉。陈智胜进一步介绍，美国客户粘性特别强，从研发到生产一直跟头部CDMO企业加强合作。相比之下，中国客户最明显的差异就是喜欢自己建厂，这实际上是一种资源浪费。毕竟，在产品上市存在不确定风险的情况下贸然建厂，产品一旦无法上市厂房就空置了，对于企业而言就是一笔成本。
陈智胜指出，国外花了二三十年时间探索出CMO模式，CMO的模式是同时为很多个产品提供生产服务，可以把厂房的产能利用率做到80%，分担成本。企业自己建厂产能利用率可能只有20%，成本可能比跟CMO合作还高。
近年来，药政改革不断推动我国药品监管与国际接轨，这极大激发了中国医药行业的创新活力，推动中国医药行业加速向创新高质量发展转型升级。
如MAH制度的全面实施，它为Biotech发展创造了更好的生态环境，推动企业可以把更多精力和资源投入到创新研发工作上来，进一步提高市场竞争力。同时，CDMO企业也因此获得了更多商业机会，通过提供生产服务来支持其他公司的药品研发。
陈智胜也指出，除了药品上市许可持有人制度，审评审批制度改革正加快新药审评审批速度，以前一个新药申报IND要等两三年，现在跟国际接轨加快速度后，国内的创新也有更多的动力。
从政策导向上就可见一斑。例如，最近CDE发布的《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》明确：“自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。”这意味着将有大量“老批文”面临“退市”风险，仿制药行业市场洗牌加速，创新将是我国医药行业的主旋律。
政策的不断落地执行对行业良性发展有推动作用，倒逼企业在源头加强创新。也是在此导向下，多条腿走路已经成为生物医药企业规避风险的生存路径之一。上述券商分析师认为，只有做创新药的企业才能最终制造出优秀的新品种，能够有真正商业化的价值，为企业带来盈利，为股东创造价值，生物科技公司在构建和发展自己内部管线的时候一定要从这个方面着眼和出发。
“国家政策大力鼓励创新，与CDMO企业加速合作是国内企业获取创新的一个最简便的方式。企业跟头部CDMO企业合作相当于站在巨人的肩膀上，挑战性要比一般的企业小得多，比自己开发要容易得多，效率也会更高。”陈智胜强调。
当前中国创新生物医药企业的产品也越来越多地被医患和投资者认可，这是行业高质量发展的有利信号。但企业也必须注意到生物医药行业的复杂性和不确定性，仍然需要不断地进行创新和优化，以适应市场的变化和满足患者的需求，而加强多方合作模式的构建，也是规避风险的一大重要选择。
