2024-04-09 22:49:18 来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
自从上周复星医药旗下控股子公司重庆医工院内部举报之后，美国FDA对中国制药企业发布的警告信不断吸引人们的视线。不得不佩服美国FDA对现场检查的认真程度，使得很多中国制药企业多年来存在的问题浮出水面。
很多制药企业从来未见曝光的问题，都没有逃过美国FDA审查人员的火眼金睛，且他们出具的详细检查报告，都令药闻社（ID：yaowenshe）小编为国内企业捏把汗。如果国内所有的药企，都能通过FDA的审核标准，那我们的国产药一定能够在全球市场占有一席之地。
小编针对2017年和2018年被FDA发布警告信的企业，详细查看了一下其中的内容，其中，有一家名为广东省汕尾市泓汇日用品有限公司（主营牙膏; 洗衣粉; 香皂; 洗发水; 沐浴露），其生产设备十年未消毒，生产车间内到处都是纸板和破布条。
其他诸如武汉国灸、白云山的问题主要集中在生产工艺以及生产流程控制中存在问题，而另一家公司湖北丹奥药业则在前后不到三个月的时间里连续收到两次警告信。
相比之下，FDA针对重庆医工院的检查，对其QC实验室原料药检查中所发现的实验室数据规范性不足出具警告信、提出整改要求，远不及上述几家公司的情况严重，就已经造成复星医药最高时蒸发了90多亿元的市值，而重庆医工院的另一持有方重药控股也蒸发了十几亿元市值。
不过好消息是，我们的药品监管部门也正在向专业化、严格化迈进。前几日，一则“药品注册申请表新版程序2018年9月1日启用”的通知，揭示了国家药品监督管理局英文简称由CFDA变为NMPA。
当然，药监局也不是第一次更名了，从SDA，CDA到SFDA，再到CFDA，再到最新的NMPA……
2017年12月5日，FDA官网挂出对广东省汕尾市泓汇日用品有限公司的警告信，根据该警告信所述，缺陷涉及如下：
这段话的大意是：未能在适当的周期对设备和器具进行清洁，维护，消毒和灭菌以防止可能导致产品安全性、鉴定、含量、质量、或纯度不符合官方或其他既定要求的故障或污染。
例如，根据我们的检查员收集到的图片证据，你们用于生产OTC药品的分装设备肮脏并且周围全是纸板和破布条。你们的XX系统，安装了至少有10年了，一直没有消毒。
贵公司未能遵循生产和工艺控制的书面规程以确保所生产的药品有其应有的鉴定、含量、质量、和纯度，也没能及时记录。
贵公司未能遵循生产和工艺规程。例如，标准操作规程（SOP）HH/QB-03关键生产步骤控制要求控制原辅料，进行XX和成品的微生物检验，清洁设备，文件记录，过程测试，以及产品放行。你们回复说你们没能遵循这些程序。
看完这些文字描述，小编心想FDA负责GMP现场检查的人，内心是崩溃的，这些企业工厂内随处可见破抹布，生产系统10年未消毒，药品从来都不进行微生物检验。看了这些，不仅是FDA的人觉得不可思议，连我们中国人自己都后背发凉呀。
2017年9月12日，山东维赫生物科技有限公司因药品生产、加工、包装或保存的方法、场所或控制不符合CGMP要求等，受到FDA警告，产品被认为掺假药品。
2017年11月10日，山东东营田东药业因OOS调查不彻底、分析方法不合理、供应商管理不当、偏差调查不彻底4方面缺陷，收到FDA警告信。
再来看看我们的另一款神药，武汉国灸科技发展股份有限公司开发的“中国灸”，“中国灸”创新了绿色医疗的概念，并先后获得美国FDA、欧洲CE和俄罗斯GOST等登记注册证书。
你公司未能建立足够的质量控制部门，具有职责和权力批准或拒收所有成分、药品容器、密闭器、中间体、包材、标签和药品，具备权力审核所有生产记录以确保无错误发生，或者在有错误发生时经过全面调查。你公司未能建立适用于质量部门充分的书面职责和程序，并遵守此类书面程序(21 CFR 211.22(a)和(d))。
你公司缺乏足够的质量控制部门。例如，你们的质量部门在药品放行之前未充分审核已完成的生产记录。你们对质量控制部门的很多职责都未建立足够的书面程序，例如CGMP培训、变更控制、年度产品审核、美国产品召回和不同的基本药品生产操作。
因为你们的方法，设施，或生产、工艺、包装或储存的控制不符合CGMP，你们的原料药被认定为掺假。
在商业销售之前，你们没有验证用于生产XX原料药的工艺。你们没有进行工艺确认研究，和缺乏一个用于监测工艺控制状态的持续计划，来确保稳定的生产操作和一致的药品质量。你们向我们的检查员提供了一份于2017年5月22准的验证方案，以及于2017年7月25准的它的验证报告，就在我们检查你们工厂前不久啊。
1、在调查中，调查人员发现某OTC局部用药XX标示并批准为清洁，含有大量XX物料和产品残留。该特殊XX用于2个不同的XX药品。在你们的回复中，你们怪罪你们员工在清洁XX时未遵守规定。你们也知晓这也是管理层问题，你们的回复在此方面是不充分的，你们未能评估你们清洁程序的充分性，未对过去批次执行回顾性评估以确定是否有发生交叉污染。
2、未遵守设计以确保你们所生产药品具备其既定应具备的鉴别、剂量、质量和纯度的生产和工艺控制程序。验证方案说XX的XX步骤时间范围是XX至XX。但是你们的主批记录并未指定此关键步骤的XX时间此外，检查期间对你们的XX的证明显示出其并未在适当的时间停止，因为计时器出了故障。
FDA线年第二季度，FDA在中国国内和港澳台检查的省份，除了、青海、贵州和甘肃四个省份之外，其他各个省份都有企业被FDA现场检查到，8年间相当于在华检查了1000多次。其中江（169）浙（209次）沪（52次）的确是中国制药企业接受US FDA检查最为集中的区域。在内地有过FDA现场GMP检查的147个城市中，台州（80次）、上海（52次）、石家庄（46次）是前三的城市。
药闻社（ID：yaowenshe）小编统计，自2009年以来，FDA在华共检查了1200多次，其中FDA每年的检查次数将会从2014年开始增加至160次左右。
当检查员发现药品的生产、加工、包装、存储违反《美国食品、药物及化妆品法案》及其他法令时，会在检查结束时对企业现场签发483表（FDA Form483）。FDA此举的目的在于通知企业存在的缺陷，在检查结束时与企业管理层进行讨论。
FDA鼓励企业将整改计划以书面形式对483表进行回复，并尽快执行整改计划。483表一般是不公开的，只有企业自己收到。除非FDA认为有必要，会在FDA官网公开部分483。如果FDA认为企业对483的回复不充分，FDA会开警告信。警告信是公开在FDA官网的，所有人都可以看到。
所以说没有出现在FDA官网警告信页面的企业，并非安全没有问题，只是这些企业整改后符合了FDA的要求而已，换言之，我们的企业在国内市场可能没有这样的约束，其生产现状肯定低于美国FDA的要求。
2015年收到FDA 483表的部分（76家）中国药企，其中不乏华东医药、鲁抗医药、海正药业、仙居药业、恒瑞医药、东诚医药、石药集团、海翔药业、尔康制药等医药上市公司。但这些消息在国内并未引起重视，上市公司多以“收到FDA警告信的子公司，其业务比例占集团公司营收比例非常小，对公司影响较小”。
所以中国制药企业遇到FDA的质疑，最多就是把出口业务那一小块儿砍掉，至于在国内该怎么生产还怎么生产，谁来关心他们的GMP是否符合标准呢？至少不会严于FDA的标准。
尽管如此，美国FDA还是不厌其烦，2016年12月至2017年11月底之间FDA共发布的64封警告信，分别发给了12个不同国家，其中巴西、菲律宾、新加坡、西班牙、英国的工厂分别收到一封警告信；意大利、日本工厂分别收到2封警告信；韩国企业收到3封警告信。而加拿大、中国、印度、和美国四国就瓜分了剩下52封，其中中国和印度贡献最大。
其中，收到警告信的中国工厂最多，达18家，占所有警告信的28.1%。印度工厂以16家之多排名第二，占25%。
进一步分析发现还除了一家API和制剂都生产的企业在美国外，剩下的18家API生产企业都在中国和印度，其中中国9家，印度9家，可谓是平分秋色。
还有一个大家都关注过的事情就是2017年6月份，FDA将警告信发给了山东分析测试中心。该中心并不是生产基地，而是一个分析中心，这体现了FDA对外包的分析实验室也会进行检查，要求也一致甚至会更严。因为一个工厂的实验室影响的仅仅是自己工厂的产品，而分析测试中心可能会影响到多个工厂的产品，风险反而更高。这警示我们的生产企业在进行委托检验时要严格挑选和审查被委托的实验室，确保其符合GMP的要求。
64封缺陷信共有214条缺陷（如下图），QA和QC系统依然是缺陷数量最多的两个系统。其中QA系统缺陷69项，QC系统85项，分别占总缺陷的32%和40%。紧随其后的是生产系统和设备设施缺陷，分别是29项和27项。标签包装系统的缺陷数最少，为0。近几年来FDA对硬件设备设施的状态，对生产工艺控制比较关注，这个趋势是值得国内医药企业关注。
从2016年底到2017年底，FDA从检查结束到发布警告信的时间越来越短。时间间隔最长的是发给Antibioticos Do BrasilLtda的警告信，FDA在2015年4月26日就完成了对该厂的检查，但是警告信确实到2016年12月8日才发布，时间间隔超过了一年半。而2017年8月4日FDA检查了湖北丹江口丹澳医药化工有限公司，不到3个月之后就发布了相关的警告信。2017年9月以后发布的警告信与检查时间间隔也多在6个月之内。
