2024-03-25 00:27:48 来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
管坤良团队的这项研究认为，LATS1/2对于ER阳性（ER+）乳腺癌细胞和生理相关系统中的非癌细胞类型的ESR1表达是必需的。
日前，西湖大学宣布，国际知名生物化学和细胞生物学家、原加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）杰出教授管坤良于本月初正式加入西湖大学、西湖实验室，受聘为分子细胞生物学讲席教授。
管坤良 ，浙江桐乡人，1982年获得浙江大学（原杭州大学）学士学位；1989年获得普渡大学博士学位；1989-1991年在普渡大学从事博士后研究；1992-2007年在密歇根大学任教，2007进入加利福尼亚大学圣地亚哥分校任教，并于2013-2023年受聘为该校杰出教授。
管坤良主要从事细胞生长调控和肿瘤发生的信号转导方面的研究。在博士后期间，他发现了双特异性蛋白磷酸酶家族和生物催化中的新型硫代磷酸盐中间体，其实验室的早期工作克隆了人类MEK1/2并阐明了MEK的激活机制。
过去二十年来，管坤良重点关注mTOR和Hippo通路，在建立mTORC1信号传导网络方面做出了重要贡献，包括在生长因子、营养和能量应答中鉴定了TSC1/2-Rheb、Rag和AMPK作为mTORC1的上游调控因子，以及阐明ULK1和VPS34作为mTORC1在自噬中的下游效应分子。
近年来，他的团队一直在关注Hippo通路及其在癌症中的作用，在推动Hippo领域方面发挥了领导作用。
截至目前，管坤良已发表300多篇研究论文，是分子生物学和遗传学领域被引用最多的研究人员之一 （总引用数超13万次，H指数167，谷歌学术） ，同时也是Hippo领域被引用最多的学者和在mTOR领域被引用第二多的学者。曾获评 美国 “麦克阿瑟天才奖” 、美国生物化学和分子生物学学会 “青年科学家奖” 和 华人生物学家协会吴瑞奖 等多个重要奖项。
TSC1 或TSC2肿瘤抑制基因突变是导致结节性硬化综合征（TSC）的原因，TSC1和TSC2的基因产物形成一个功能复合物，并抑制两个翻译关键调控因子S6K和4EBP1的磷酸化。
在这项研究中，研究团队描述了TSC2受细胞能量水平的调节，在细胞能量反应通路中发挥重要作用。 在能量饥饿条件下，AMPK磷酸化TSC2并增强其活性 。 AMPK对TSC2的磷酸化是翻译调控和细胞尺寸控制所必需的，以响应能量剥夺。 此外，TSC2及其被AMPK磷酸化可保护细胞免受能量剥夺诱导的凋亡。这些观察结果证明了一个模型——TSC2在响应细胞能量水平的蛋白质合成、细胞生长和活力的常见mTOR通路的调控中发挥关键作用。
TSC2肿瘤抑制基因突变导致结节性硬化综合征（TSC），TSC2通过作为gtp酶的激活蛋白作用于Rheb，抑制细胞生长的中心mTOR，从而抑制细胞生长。
在这项研究中，研究团队发现Wnt通过抑制GSK3激活mTOR，而不涉及β-catenin依赖性转录。GSK3通过磷酸化TSC2抑制mTOR通路，其方式依赖于AMPK启动磷酸化。雷帕霉素抑制mTOR可阻断Wnt诱导的细胞生长和肿瘤发展，提示雷帕霉素对Wnt信号激活的癌症具有潜在治疗价值。这些研究结果表明，除了转录激活外，Wnt还通过激活TSC-mTOR通路来刺激翻译和细胞生长。此外，AMPK和GSK3对TSC2的顺序磷酸化揭示了信号整合在细胞生长调节中的分子机制。
蛋白质赖氨酸乙酰化是细胞调控中一个关键的翻译后修饰，特别是通过对组蛋白和核转录调节因子的修饰。
在这项研究中，研究团队发现赖氨酸乙酰化是催化中间代谢的酶的普遍修饰。在人类肝组织中，几乎所有糖酵解、糖异生、三羧酸循环、尿素循环、脂肪酸代谢和糖原代谢中的酶都被发现是乙酰化的。代谢燃料的浓度（例如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸）影响代谢酶的乙酰化状态。乙酰化激活脂肪酸氧化过程中烯酰辅酶A水合酶/3-羟基酰基辅酶A脱氢酶和三羧酸循环过程中苹果酸脱氢酶，抑制尿素循环过程中精氨酸琥珀酸裂解酶，破坏糖异生过程中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的稳定性。这些研究结果表明，乙酰化在代谢调节中起着重要作用。
Hippo信号通路在器官大小控制中发挥着至关重要的作用，其失调有助于肿瘤的发生。然而，调控哺乳动物Hippo通路的上游信号仍然难以捉摸。
在这项研究中，研究团队报道了Hippo通路是由G蛋白偶联受体（GPCR）信号传导调节的。血清中的溶血磷脂酸（LPA）和鞘氨醇1-磷酸（S1P）通过G12 /13偶联受体抑制Hippo通路激酶Lats1/2，从而激活被Lats1/2抑制的YAP和TAZ转录共激活因子。YAP和TAZ参与LPA诱导的基因表达、细胞迁移和增殖。相反，胰高血糖素或肾上腺素刺激Gs偶联受体可激活Lats1/2激酶活性，从而抑制YAP功能。因此，GPCR信号可以通过偶联G蛋白激活或抑制Hippo-YAP通路。这项研究确定了调节Hippo通路的细胞外扩散信号，并确定Hippo-YAP通路是GPCR下游的一个关键信号分支。
细胞自噬（Autophage）是一种应激反应，保护细胞免受不利条件（例如营养缺乏）的影响。III类磷脂酰肌醇-3激酶Vps34形成多种复合物，调节细胞内囊泡运输和自噬诱导。
在这项研究中，研究团队发现AMPK在调节不同的Vps34复合物中发挥关键作用。AMPK通过磷酸化Vps34中的T163/S165抑制非自噬Vps34复合物，从而抑制整体PI(3)P的产生并保护细胞免受饥饿。与此同时，AMPK通过磷酸化Beclin1中的S91/S94来激活促自噬Vps34复合体，诱导自噬。Atg14L是一个自噬必需基因，仅存在于促自噬Vps34复合体中，抑制Vps34磷酸化，但增加AMPK对Beclin1的磷酸化。因此，Atg14L决定了不同Vps34复合物在葡萄糖饥饿反应中的差异调节（抑制或激活）。这项研究揭示了AMPK对Vps34复合物在营养应激反应和自噬中的复杂分子调控。
雷帕霉素复合物1（mTORC1）通过整合环境和细胞内信号来调节细胞生长。氨基酸刺激溶酶体的mTORC1活化的方式被认为依赖于Rag小GTP酶、调节复合物和v-ATP酶。
在这项研究中 ，研究团队报道了亮氨酸和谷氨酰胺分别通过Rag GTP酶依赖性和非依赖性机制刺激mTORC1。在RagA和RagB敲除细胞中，谷氨酰胺促进mTORC1转运到溶酶体，并且需要v-ATP酶而不需要调节因子。此外，该研究还发现腺苷二磷酸核糖基化因子- 1 GTP酶是谷氨酰胺激活mTORC1和溶酶体定位所必需的。这些研究结果揭示了独立于Rag GTP酶的mTORC1激活的信号级联，并表明mTORC1受特定氨基酸的差异调节。
在这项研究中，研究团队发现YAP/TAZ是替代Wnt信号通路的线a诱导YAP/TAZ激活独立于典型的Wnt/β-catenin信号。在机制上，研究团队绘制了由Wnt-FZD/ROR-Gα12/13-Rho GTPases-Lats1/2组成的“替代Wnt-YAP/TAZ信号轴”，以促进YAP/TAZ激活和TEAD介导的转录。YAP/TAZ介导替代Wnt信号的生物学功能，包括基因表达、成骨分化、细胞迁移和Wnt/β-catenin信号的拮抗。总的来说，这项研究确定了YAP/TAZ是替代Wnt信号的关键介质。
低免疫原性肿瘤细胞逃避宿主免疫，即使在免疫系统完整的情况下也能生长，但调节肿瘤免疫原性的复杂机制尚未阐明。
在这项研究中，研究团队发现了Hippo通路在抑制抗肿瘤免疫中的一个意想不到的作用。该研究 证明，在三种不同的小鼠同基因型肿瘤模型（B16、SCC7和4T1）中，肿瘤细胞中Hippo通路激酶LATS1/2的缺失会抑制肿瘤生长。LATS1/2缺失导致肿瘤消退需要适应性免疫应答，而LATS1/2缺失可增强肿瘤疫苗的效力。从机制上讲，LATS1/2缺失的肿瘤细胞分泌富含核酸的细胞外囊泡，通过Toll样受体-MYD8/TRIF通路诱导I型干扰素应答。因此，肿瘤中的LATS1/2缺失提高了肿瘤的免疫原性，通过增强抗肿瘤免疫反应导致肿瘤的破坏。这一发现揭示了Hippo通路在调节肿瘤免疫原性中的关键作用，并证明了靶向LATS1/2用于癌症免疫治疗的概念。
哺乳动物细胞被邻近的细胞和细胞外基质（ECM）所包围，它们为细胞提供结构支持和影响多种生物过程的机械线索。 Hippo通路效应器YAP和TAZ受机械信号调节，并介导细胞对ECM硬度的反应。
在这项研究中，研究团队报道了小G蛋白Rap2介导基质硬度对Hippo通路的调控及其分子机制， 表明了RAP2是机械转导中的一个分子开关，从而定义了从ECM硬度到细胞核的机械信号通路。
管坤良团队的这项研究认为，LATS1/2对于ER阳性（ER+）乳腺癌细胞和生理相关系统中的非癌细胞类型的ESR1表达是必需的。LATS1/2通过抑制YAP和TAZ来维持ERα的表达，从而促进ERα+乳腺癌细胞的生长，并提出基于LATS1/2失活能显著降低ERα的实验结果，靶向Hippo信号对ERα+乳腺癌，特别是对内分泌抵抗型乳腺癌是一种潜在治疗策略。
