2021-09-13 15:04:42 来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
原标题：药物临床实验期间可疑且非预期严峻不良反响个例安全性陈述常见问题剖析与考虑
药物临床实验期间可疑且非预期严峻不良反响个例安全性陈述常见问题剖析与考虑
药物临床实验期间可疑且非预期严峻不良反响( SUSAＲ) 个例安全性快速陈述准则已在我国树立与施行，关于完善我国临床实验期间药物戒备准则与技能系统、加强临床实验危险监管具有重要含义。因为该项作业展开时刻较短，现在申办者递送的SUSAＲ 个例陈述在规范性、完好性、精确性等方面还存在一些问题和短缺。本文关于根本层面常见问题进行扼要整理和剖析，以供临床实验申办者及药物戒备人员作为进一步完善相关作业的参阅。
为了加强药物临床实验期间安全性监测与危险操控，更好地维护临床实验受试者安全，一起与世界先进及通行的监管准则与技能要求接轨，2018 年，在国家药品监督办理局全体安排下，药品审评中心( 以下简称药审中心) 根据世界人用药品注册技能和谐会( International Conference on H armonisation ofTechnical Ｒequirements for Ｒegistration of Pharmaceuticalsfor Human Use， ICH) E2A《临床安全数据的办理: 快速陈述的界说和规范》［1］、E2B《临床安全数据的办理: 个例安全陈述传输的数据元素》［2］等相关技能攻略，构建了我国药物临床实验期间个例安全性陈述电子传输接纳系统。自2018 年5 月1 日起，该系统正式开端接纳国内外药物研制企业经国家药监局答应进行的药物临床实验期间可疑且非预期严峻不良反响( suspected unexpected seriousadverse reaction，SUSAＲ) 个例安全性快速陈述［3］。
为了合作SUSAＲ 快速陈述在我国的全面推行和施行，药审中心根据ICH E2A 和E2B，安排拟定了我国《药物临床实验期间安全性数据快速陈述规范和程序》［3］并于2018 年4 月27 日对外发布，清晰了我国药物临床实验期间SUSAＲ 快速陈述的意图、规模、内容、时刻与时限、陈述途径与办法、陈述责任主体、监管主体等相关要求。
2018 年7 月30 日药审中心拟定发布了《E2B( Ｒ2) 安全性音讯处理和个例安全性陈述技能规范》［4］，清晰了我国关于契合E2B( Ｒ2) 格局的个例安全性陈述数据要求的详细细则。2019 年4 月11日拟定发布了《药物临床实验期间安全性数据快速陈述常见问答( 1． 0 版) 》［5］，关于SUSAＲ 个例安全性陈述相关规范和程序在施行中常见的问题进行了共同解说和阐明。2019 年11 月22 日国家药品监督办理局拟定发布了《个例安全性陈述E2B( Ｒ3) 区域施行攻略》［6］，进一步清晰了我国关于契合E2B( Ｒ3) 格局的个例安全性陈述数据要求的详细细则。到2020 年8 月25 日，药审中心临床实验期间个例安全性陈述电子传输接纳系统共接纳到来自220家国内外药物研制企业、触及530 个实验药物的临床实验期间SUSAＲ 个例陈述252 008 份，触及病例97 645 例，其间，我国病例为7 743 例。
以上数据标明，研制企业现已广泛展开了临床实验期间SUSAＲ 个例快速陈述相关作业，标志着临床实验期间药物戒备系统在我国现已开始树立。在此根底上，药审中心根据相关作业责任，探究树立了SUSAＲ 个例安全性陈述危险监督管控作业准则。经过持续、动态监测临床实验相关安全性信息及请求人危险办理状况，展开进一步的危险点评，必要时提出危险操控处理意见和主张，以进一步操控药物临床实验危险，最大极限维护临床实验受试者的安全。
综上所述，SUSAＲ 个例陈述作为药物临床实验期间安全性信息监测及危险监管的重要信息来历，在临床期间药物戒备作业中具有重要的含义和效果，是监管组织有用展开临床实验期间危险管控的作业根底。现在，我国已开始树立了SUSAＲ 快速陈述的准则和作业程序，可是，因为该项作业展开时刻较短，尚缺少满意的堆集和沉积，因而，现在申办者递送的SUSAＲ 个例陈述在规范性、完好性、精确性等方面还存在一些问题和短缺。
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为了进一步完善药物临床实验期间SUSAＲ 快速陈述相关作业，现关于现在SUSAＲ 个例陈述( ICSＲs) 中存在的根本层面常见问题进行扼要整理和剖析，以供临床实验申办者及相关药物戒备人员作为进一步完善相关作业的参阅。
Ｒ2 格局中为B． 4． k． 2． 1; Ｒ3 格局中为G． k．2． 2( 药物信息-首要来历陈述的药物称号) ，以及D． 10． 8． r． 1( 父/母的相关既往用药史-陈述的药物称号) 。
部分ICSＲs 的上述元素字段未运用在我国IND 申报批阅的药物称号，导致递送的ICSＲs 无法与我国IND 申报批阅药物相对应。常见过错如填写其他代码、填写在其他国家请求IND 称号、填写在其他国家同意上市称号、填写不同的翻译称号、填写临床实验计划号等。
监管组织接纳SUSAＲ 快速陈述的意图是关于已取得IND 答应的药物临床实验安全性进行监管，因而，请求人陈述ICSＲs 应与IND 申报批阅的药物一一对应，监管组织方能结合IND 申报批阅状况，高效展开后续作业，关于该药物临床实验进程中危险进行动态点评。假如ICSＲs 中无IND申报批阅的药物称号，该SUSAＲ 陈述无法与IND 申报批阅种类相对应，监管组织将无法展开后续安全点评和危险监管作业。
关于在多个国家运用不同的药物称号请求IND，NDA 和/或在不同的实验中运用不同的药物称号的，可将一切运用的悉数药物称号汇总罗列于上述字段下，以便利不同国家的监管组织找到在本国申报批阅IND 的药物称号，也便利监管组织展开后续相关作业。
部分请求人发送的ICSＲs 中未填写IND 受理号，或许填写的是临床实验批件号等，而非IND 受理号。
Ｒ3 格局中G． k． 3． 1 要求填写“Authorisation /Application Number”［2］。关于临床实验期间的药物， IND 受理号是我国药监组织在IND申报批阅以及临床实验进程中关于实验药物身份辨认的最重要代码。因而，我国主张在此字段中填写IND 受理号。
ICSＲs 中填写清晰IND 受理号，有助于我国药监组织高效将ICSＲs 与IND 申报批阅药物进行相关和对接，并高效展开后续监管组织内部的分工、协作，以及高效进行临床实验期间安全点评及危险监管作业，因而，主张请求人在ICSＲs 中填写、清晰IND 受理号。
未依照SUSAＲ 快速陈述详细规定时限提交初始陈述、随访陈述，延误陈述时刻。
逝世/危及生命的SUSAＲ，应在初次获悉后7 d 内提交陈述，并在初次陈述后的8 d 内提交随访陈述。关于非致死或危及生命的SUSAＲ，应在初次获悉后15 d 内提交陈述; 初次陈述后，应持续盯梢严峻不良反响，并在获悉新信息或更新信息的15 d 内提交随访陈述。上述时限规定为世界通行规范和要求。假如延误陈述时刻，晦气于监管组织及时展开动态危险监测与管控。另一方面，延误陈述时刻也反映了请求人药物戒备系统与程序中存在办理不到位的问题。根据2020 年新修订发布的《药品注册办理办法》［7］第三十条，药物临床实验期间，申办者未及时处置并陈述可疑且非预期严峻不良反响的，药品审评中心可以要求申办者调整药物临床实验计划、暂停或停止药物临床实验。
将临床实验中阳性对照药组或安慰剂组的个例快速陈述递送药审中心，导致药审中心展开安全性点评监测作业功率下降。
SUSAＲ 快速陈述的意图是关于临床实验期间的药物安全性进行动态点评及危险操控。因而，应将实验药物的SUSAＲ 陈述药审中心，以便于药审中心展开IND 申报批阅药物的临床实验期间的危险监管。而阳性对照药为已上市药品，我国关于已上市药品不良反响的监测责任隶属于药品点评中心( 国家药品不良反响监测中心) ，因而，作为阳性对照药的已上市药品的严峻不良反响，可向药品点评中心( 国家药品不良反响监测中心) 陈述; 也可根据E2A 相关规定，告知已上市药品的生产商。安慰剂组的个例事情，不需进行快速陈述。总归，阳性对照药或安慰剂组的个例不需向药审中心进行快速陈述。
在药物临床实验期间，请求人和/或研讨者判别与实验药物必定相关或可疑的非预期严峻不良反响，请求人应依照SUSAＲ 进行快速陈述。因而，SUSAＲ 陈述的前提条件之一是病例运用了实验药物。根据E2A，假如事情是严峻、新发的且或许与药物有关的话，“在坚持盲态的状况下告诉有关组织是不恰当的并或许误导”［1］; 因而，关于严峻不良事情/不良反响，应尽或许进行全面、深化剖析，在必要时进行个例破盲，以进一步点评危险，但全体实验仍坚持盲态，对研讨成果进行剖析和论述的人员仍坚持盲态。
根据2020 年4 月26 日新修订发布的《药物临床实验质量办理规范》［8］( GCP) 第四十四条，“在盲法实验中，实验用药品的编码系统应当包含紧迫揭盲程序，以便在紧迫医学状况时可以敏捷辨认何种实验用药品，而不损坏临床实验的盲态”。事前合理规划紧迫揭盲程序，施行进程中严厉规范操作，可在不损坏实验全体盲态的状况下，仅对单个病例进行揭盲，以便临床实验进程中科学点评安全性危险，维护受试者安全，一起可确保临床研讨的施行或终究临床研讨数据的剖析并无明显的影响。
2． 6 当致死或其他严峻结局是临床实验首要效果结尾时，将较多的逝世或其他严峻结局病例作为SUSAＲ 进行陈述
医治恶性肿瘤等的药物临床实验中，将较多逝世、全身器官衰竭病例作为SUSAＲ进行陈述，未进一步区别疾病展开仍是药物不良反响。此种做法，一方面导致临床实验破盲个例较多，临床研讨的客观性、完好性或许遭到晦气影响; 另一方面，不加深化剖析的很多SUSAＲ 陈述，稀释了监管组织的审评资源，晦气于进步监管作业的质量和功率。
根据E2A，在此类或相似状况下，申办者可向监管组织提出并进行沟通交流达到共同后，将其作为疾病相关展开而不归入惯例快速陈述。
有的ICSＲs 中仅满意了个例陈述最低要求，而缺失其他相关重要元素字段信息，如习惯证( Ｒ2 格局中为B． 4． k． 11b; Ｒ3 格局中为D． 10． 8． r． 6b /G． k． 7． r． 2b) 、计划编号( Ｒ2 格局中为A． 2． 3． 2; Ｒ3 格局中为C． 5． 3) 、受试者性别( Ｒ2格局中为B． 1． 5; Ｒ3 格局中为D． 5) 、受试者年纪( Ｒ2 格局中为B． 1． 2． 2a; Ｒ3 格局中为D． 2． 2) 等。
根据E2A，快速陈述的最低要求是可承认的患者、可疑的药物称号、清晰的陈述来历、不良事情或结局，可是，仅有上述信息尚无法全面、科学地剖析不良事情与药物的因果关系以及点评实验药物的安全性。因而，应尽或许快地进行和谐并获悉愈加全面、完好的信息，尤其是关于临床实验的受试者，以便合理、精确地剖析和判别药物与不良事情的相关性，点评安全危险，维护受试者安全。
陈述中关于严峻性程度的断定成果不精确，如受试者呈现休克，严峻性程度仅挑选“导致住院”而未挑选“危及生命”等。
根据E2A，契合SUSAＲ 断定的严峻不良反响指以下景象之一: ① 导致逝世。② 危及生命，指患者立刻存在逝世的危险，并非是指假定将来展开严峻时或许呈现逝世。③ 导致住院或住院时刻延伸。④ 永久或明显的功用损失。⑤ 致畸、致出世缺点。⑥ 其他重要医学事情: 有必要运用医学和科学的判别决议是否对其他的状况加快陈述，如重要医学事情或许不会当即危及生命、逝世或住院，但如需求采纳医学办法来防备以上景象之一的产生，也通常被视为是严峻的。SUSAＲ 快速陈述中，既要防止将不严峻的不良反响依照SUSAＲ 进行快速陈述，也要防止将严峻性程度降级表述，导致未能及时辨认安全性危险信号。
MedDＲA 术语编码缺失或不精确; 或许同一实验中，未选用共同的MedDＲA 术语编码，如不存在检测成果差异的状况下，不同病例别离选用“血钠下降”和“低钠血症”术语编码等。
SUSAＲ 个例陈述中，要求选用精确的MedDＲA 术语编码; 一起，同一个研讨中，应根据详细状况尽或许事前剖析或许触及的术语，进一步共同、清晰MedDＲA 术语编码，避免因不同的编码人员导致呈现不必要、不合理的界说附近的术语陈述，为后续深化的安全性剖析带来困扰。
关于病例叙说相关内容不规范、不完好，影响到关于严峻性程度、与实验药物因果关系、临床实验安全性危险点评的逻辑判别与精确性。
该字段下为自界说文本，可参阅患者住院病例，关于受试者临床相关进程和状况，进行完好、精确的论述和阐明。应包含: 患者一般状况，疾病史，入组后确诊、医治状况，是否兼并用药及详细药物、给药办法，呈现不良反响的时刻、严峻程度，相关查看查验成果，采纳的办法( 包含是否减药停药、减药停药后不良反响是否依然存在、是否进行了对症医治、详细医治办法、停药后再次运用药物是否呈现不良反响等) 、转归( 包含呈现SUSAＲ 后每次相关查看查验成果等) ，研讨者、申办者各自关于与实验药物相关性断定成果、断定根据等等，进行规范、完好、契合逻辑的论述和阐明，在此根底上，方能关于不良反响的严峻程度、与实验药物因果关系、临床实验安全性危险点评进行科学的、契合逻辑的剖析和判别。
关于随访陈述中病例叙说，主张在前次陈述的病例叙说根底上，将此次添加的随访信息进行阐明，与原有信息分段描绘，以更便利、方便地辨认出新的信息。别的，应加强关于中文翻译质量的要求和办理，根绝低水平、不专业、乃至过错的翻译内容。
综上所述，主张申办者进一步完善临床期间药物戒备相关安排组织、专业人员设置及技能系统建造，健全技能规范与要求，大力提高个例安全性陈述的质量和专业水准，为后续展开危险点评和危险办理供给专业、科学的参阅根据。
主张申办者应归纳非临床安全性研讨成果、其他临床研讨安全性信息、同类药物安全性研讨信息、药物效果机理等，简略剖析并论述与药物的相关性的断定根据; 尤其是申办者断定相关性低于研讨者时，主张在病例叙说中进一步阐明断定根据和不同于研讨者断定成果的首要考虑要素。
别的，关于断定药物与不良事情因果关系的程度的术语和分级规范，正如E2A 中所述，现在依然没有一个世界公认、规范的规律，主张临床实验计划规划以及关于其他来历陈述的剖析断定中尽或许选用较为合理的术语和分级，并在陈述中阐明。
2020 年新修订发布的《药品办理法》［9］中清晰“国家树立药物戒备准则，对药品不良反响及其他与用药有关的有害反响进行监测、辨认、点评和操控”，一起，强调了药品全生命周期办理。药物临床实验期间SUSAＲ 个例安全性快速陈述，是临床实验期间药物戒备的重要内容，也是申办者和监管组织进行临床实验危险办理及监控的重要根据和作业根底。高质量的SUSAＲ 陈述，有助于申办者和监管组织及时辨认危险信号，有用进行危险操控。
现在，我国的临床期间药物戒备作业刚刚起步，广阔药物研制企业尚需求进一步完善临床期间药物戒备相关准则与技能系统，加强药物戒备安排组织及人才队伍建造，学习世界先进经验与技能，积极展开安全信号检测、点评及危险预警作业，全面提高临床期间药物戒备及安全性危险办理技能水平和才能。
