2024-11-21 08:50:24来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
新药研发成本巨大，但新药临床试验风险高，最终能成功获批上市者少之又少。当前不少行业报告或演讲中经常提到“90%的候选药物会在临床试验阶段失败”。可是，事实真的如此吗？
今天，小编就带你详细围观一篇2014年发表在Nature Biotechnology的“旧文”，也是当时全球范围内规模最大，涵盖药物和公司数量最多的一篇审评概率预测类文章。
为了详细探寻研发成功率这一问题，研究者记录了从2003年初至2011年底，美国在临床研发阶段发生的所有“期数转换”（phase transitions，指试验期数或审评状态是否发生转换，如I期能否进入到II期、III期能否递交上市审批等）的注册性临床研究数据，包括835个公司的4451个药物，共7372项临床试验，涵盖417个适应症。
：定义为成功进入下一期别的药物数量除以成功进入下一期别的药物数量和确认终止研发的药物数量。例如，有100个药物进入2期，50个成功进入3期，20个终止，还有30个目前尚在2期进行中，那么2期的当期试验成功率就是50/70=71.4%。②
：定义为该研发阶段到最终获得FDA批准的概率，是当期研发阶段的成功率和后期研发成功率的乘积。例如计算2期的审批概率时，假设2期成功率（2期成功进入3期）为30%，3期成功率（3期成功进入递交审评，即NDA/BLA）为50%，审评成功率（NDA/BLA后成功获批）为80%，则2期的最终获批概率为30%*50%*80%=12%。此外，本研究对每个临床试验对应的适应症进行了记录，并且将该药物处于最晚研发阶段的适应症称为领头适应症（lead indication），对其成功率进行了单独统计。
研究发现，进入1期研究的药物，最终获批概率LOA率为10.4%，其中：1期的当期成功率为64.5%，2期的当期成功率为32.4%，3期的当期成功率为60.1%，审评的当期成功率为83.2%。
研究进一步单独计算了领头适应症的成功概率，1期研究的LOA率为15.3%（n=3688），高于所有适应症的10.4%。
FDA将待审评药物分为：新分子实体（NME）、非NME、生物制剂和疫苗。本研究也基于药物成分组成分，单独建立了分类体系，分为：小分子NME、大分子、单抗、非单抗类蛋白、疫苗（如下图）。
研究发现， NME 在各期的研发成功率和LOA都最低，生物制剂的1期LOA率差不多是NME的两倍（14.6% VS 7.5%），而当在自研体系内NME被划分为小分子NME和大分子之时，小分子NME的LOA率也是最低值（1期LOA率7.6%）。而非NME药物的各期研发成功率和LOA都最高，但考虑到不少非NME药物的研发都从2期或3期起步，因此实际的获批概率很可能更高。
研究发现，在所有适应症研发管线%），其他领域（过敏、胃肠道、眼科、皮肤科、妇产科、泌尿）的1期LOA率最高（18.2%），感染疾病和自身免疫疾病的1期LOA率其次（16.7%和12.7%）。
不同疾病领域在2期的成功率差别尤其突出，2期的当期成功率在心血管领域最低，仅26.3%，而感染领域最高，为45.9%。而在3期成功率方面，肿瘤领域和心血管领域同样较低（分别为45.2%和52.8%）。
考虑到肿瘤的数据占到全体数据集的31%，因此研究者特意将疾病分为了肿瘤和非肿瘤两大领域，对他们的成功概率进行了梳理，研究发现，小分子NME中，肿瘤和非肿瘤的研发成功率不相上下，而生物制剂和非NME则在肿瘤和非肿瘤领域有较大差别。此外，具体到癌种领域，不同癌种的1期成功率和2期成功率不存在强相关。总体来说，血液肿瘤的2期当期成功率高于实体瘤。
除此之外，研究者也研究了占比第2和第3位的神经和自免领域。神经领域分为疼痛、精神疾病和其他（以神经退行性疾病为主），研究发现精神类药物的1期LOA率最低，疼痛最高。自免领域中，生物制品的1期LOA率是NME的5倍（22.5% VS 5.2%）。
SPA即特殊方案评估（Special Protocol Assessment，SPA），是美国FDA特别建立的一个对于即将启动关键性临床试验（多为3）的部分研究方案进行提前探讨和确定的程序，这些临床试验方案通常更加复杂，或者适应症是一些目前机制尚不明的一些疾病。
研究显示，在SPA获得批准以后，申办方按照FDA批准的临床方案进行研究的情况下，3期临床试验的成功率基本在平均水平，但最终NDA/BLA到批准的概率依旧比所有药物略低。
孤儿药的适应症定义为在美国小于20万人的疾病，孤儿药身份的授权可能发生在研发的任何时间节点，但通常2期研发阶段最多。研究发现，具备孤儿药身份的药物，1期和2期成功率都明显较高（考虑到很可能在2期拿到授权，因此这个结果存在正偏倚），3期成功率略高于均值，而NDA/BLA成功率略低于均值。其中，肿瘤领域孤儿药的成功率明显低于非肿瘤领域孤儿药。
本研究详细分析了自2005到2011年来，FDA做出的910个上市审评决定，并记录了获得最终决定的评审次数。
研究发现，第一次评审后即获批上市的概率仅为56.9%，而经历了三次评审后的获批成功率达到了86.2%，而其后的获批概率将不再有明显上升。
当按疾病领域分析时，研究发现，肿瘤领域的首次审评获批概率最高，达到71%，而神经领域的首次审评获批概率最低36%，但累计总获批概率也能达到78% （小编：所以做神经领域药物的朋友们更要做好和FDA做持久战的准备） 。
图：NDA/BLA成功率（图a：不同评审次数的累计获批概率；图b：不同疾病的首次评审和累计获批概率）
研究者进一步选取了359项3期和95项NDA/BLA阶段中止的项目，从公开信息里对其中止原因进行了归类：疗效原因、安全性原因、商务原因和其他。
对于3期项目而言，疗效原因占到了失败原因的50%以上。而因公司自身商务原因（而非临床试验本身，如管线策略变更、财务影响等）造成试验中止（至少未递交审批）的原因占比18%。安全性占比最低。而有20%中止项目的原因未在公开信息中披露。
对于NDA/BLA项目而言，安全性原因造成获批失败的比例上升到了31%，其中近一半的项目被FDA要求增加试验以验证安全性。
总结：这篇覆盖2003-2011美国临床试验阶段的申办方发起的注册性研究及审批数据的分析表明，进入临床开发阶段的试验获批概率仅1/10左右。如此之低的成功概率的确应该引发药物研发者、监管层、医疗圈和公众的重视，我们也期待在基础研发、临床研发和监管评估上的不断进步，哪怕最后对整体获批概率只有1%的提升，也将对全社会造成巨大的积极影响。
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