2024-11-21 08:37:14来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
近年来国家一向发起用QBD的思维进行拷贝药开发，要求研讨者从源头上操控和处理药品的质量问题。因而，咱们在产品开发时，要从项目的最开端阶段就需求引进QBD的思维。此前FDA发布了两个QBD事例模板，能够供咱们学习和参阅。
在项目完结立项后，咱们要做的第一步便是材料深度检索，点评项目的难点、要害、拟定开端的开发方案，完结经费的预算。在此期间，咱们需求大体理解的是咱们的方针质量特点是什么，咱们需求运用哪些可用的手法去处理问题，咱们的危险是什么，该用哪些办法去把控。除此以外，咱们还要联络原辅料供货商，对原辅料供货商的资质进行审阅等等。一般状况下从立项到开题，一般周期是1-2个月，或许更长，在此期间咱们应该与其它项目交叉，一起进行。
一旦同意开题，项目经费就会按预算进行分阶段下拨，咱们所要做的第一步是原研制剂的收购，以及原辅料的订货。在项目开端之初，咱们尚不能确认运用何种辅料，因而咱们没有必要许多收购，从供货商请求样品就能够了。这个进程一般也是1-2个月，在此期间咱们也能够与其它项目交叉进行，没有必要把时刻糟蹋在等候上。
在开发处方之前，咱们要详细地研讨质料药的特点，除了重视药物质量标准所规则的内容外，咱们还应重视药物的物理特点。影响药品质量的物理特点许多，包含晶型、粒度、晶癖、溶剂化物、比表面积等等。而这些特点往往会影响到药物的溶解度、稳定性，对咱们后期药品的开发形成巨大的影响。关于 pH依靠型的难溶性药物，咱们有必要测定药物的PKa值，以及在不同pH值条件下的溶解度，制作溶解度曲线；关于晶型灵敏的药物，咱们一定要细心比照XRD图和熔点数据是否与文献报导的共同；关于粒度灵敏的药物，咱们还有必要测定不同粒度条件下的固有溶出率等等。除此以外，晶癖、比表面积也要恰当地重视。这一个进程一般能够在项目预备阶段完结的，不需求独自预算时刻。
质料药的特点研讨对制剂的开发是至关重要的，它不但会影响药品的质量，还或许会带来生物等效性危险，咱们要结合药物的吸收特征、吸收部位进行归纳点评。因而学制剂的人，必需求了解药动学常识。
一般状况下，境外的对照药品 2-3个月可到货（包含申报一次性进口的时刻），境内的对照药品1-2 星期即可到货。在拿到对照药品后，咱们所要做的便是对照药品的质量特点的全面研讨，包含外观、尺度、分量、水分、硬度、含量、有关物质、溶出、手性杂质等等，如有必要，咱们还要做影响要素实验，做包材成分的判定。
这一进程中，测定对照药品的巨细、形状能够确认咱们方针产品的模具，一旦确认，就需求当即订货，关于特其他模具需求定制，货期都比较长。在此期间，咱们最大的作业量便是溶出。关于溶出，咱们需求开发出具有恰当区分力的溶出办法，制作3批、4个溶出介质的溶出曲线，再加上影响要素实验，作业负荷是比较大的。一般状况下，对照药品反向研讨的周期是一个月左右。
完结了对照药品的反向研讨，咱们就能够拟定方针产品的质量特点了，在此期间，对要害质量特点形成影响的变量要素进行危险点评，鉴定出高、中、低危险。关于低危险，咱们在开发中能够疏忽，关于中危险，咱们需求经过实验将危险下降，关于高危险，咱们要树立一个可承受的规模，也便是所谓的耐受性。
待方针产品的质量特点确认，咱们就能够开发处方了。可是在开发处方前，咱们还要进行原辅料相容性实验。咱们能够挑选对照药品阐明书内的辅料和常用的辅料进行实验，由于处方中辅料没有确认，咱们能够多做几种辅料，以防止在处方开发中暂时更改辅料成分而呈现原辅料不相容的状况。关于原辅料相容性实验，CFDA现已发布了辅导准则，依照辅导准则做即可。原辅料相容性实验的周期是1个月，不过该实验能够由剖析部分来进行。
完结以上作业后，咱们就能够开发处方了。关于处方的开始规划，咱们可参阅原研的处方组成，参阅对照药品阐明书和专利中的组分、配比进行开端实验，如不能满意需求，咱们可依据实际状况替换 1-2 种非要害性辅料，以完结溶出曲线比对。浅显地讲，固体制剂处方开发的进程便是比照溶出曲线的进程，咱们要在恰当区分力的溶出介质中，完结4条溶出曲线的比对。在溶出曲线比对的基础上，统筹产品的其它特点，如含量、含量均匀度、有关物质、水分、脆碎度、硬度，终究确认最佳的先导处方。
在先导处方确认之后，咱们还要进行处方的经用性实验，如上所述，咱们要把中级其他危险下降，要把高档其他危险，探索出一个可控的规模。这个实验类似于剖析作业中的经用性实验，咱们能够单要素微调辅料的含量或改动某一个质料的特点（如粒度）来点评该种变量对处方的影响。在此期间咱们要把控好每一个差错来历，有逻辑、思路清晰地进行实验，防止十个实验做十一次还完不成。
一般状况下，处方的开发和经用性研讨的周期是 2-3 个月，详细要看项目的难度，关于缓控释制剂，这个周期或许要长些。
咱们应该依据原辅料的性质和本钱的归纳操控来考虑工艺开发。一般的状况下，咱们尽量挑选湿法制粒，比较粉末直压、干法制粒，湿法制粒本钱和工艺更简单操控，重现性也好。可是关于湿热不稳定的药物，咱们应该尽量防止湿法制粒，关于原辅料粒度难以操控的产品，咱们尽量不要挑选粉末直压，由于粉末直压对原辅料、对压片机都是一种应战。
开发工艺的进程其实便是探索最佳工艺手法和最佳工艺变量的进程。关于湿法制粒，咱们要考虑的问题是拌和时刻、拌和速度、切刀转速、制粒时刻、粘合剂参加办法等要素对颗粒目标的影响。关于要害的变量，咱们应该运用客观而科学的目标进行点评，并确认一个经用的规模。比方药片的硬度，在什么样的规模内既不会影响到溶出，也不会影响脆碎度，压片的速度在什么样的规模内，片重差异和硬度脆碎都是能够承受的等等。
在完结处方工艺的开发和经用性研讨后，咱们就能够逐渐扩大到中试和出产等级。依照新的法规，一般状况下中试批量要大于10万个制剂单位，关于剂量小的产品，或许要做到30-50万个制剂单位以到达大出产批量的十分之一，并且要取得接连三批的数据。因而咱们对中试扩大一定要慎重，尽量把问题放在小试中发现，在小试中处理。当然了，有些问题是工艺扩大后必定存在的问题，如批量大幅添加后混合均匀度改动、颗粒性质的改动等，这些问题小试进程中不会碰到，也无法处理，但关于有经历的项目负责人来讲，这些问题往往能够预判，做到防患于未然。
中试+工艺验证一般要做6批，需求在GMP条件下进行，发展周期依排产方案而定，一般是 1-3 个月。
依照当时的法规要求，拷贝药需完结6个月的加快实验和6个月的长时刻实验才干申报。在此期间，咱们能够完结工艺部分的申报材料，在取得加快3个月数据的基础上，进行BE存案。获准BE实验后，BE实验的周期一般是6-8个月，到能够提交申报材料时，能够取得12个月的稳定性数据。
一般状况下，一个拷贝药项目的开发周期为：预备期 2 个月+制剂开发 9-10 个月+质料开发 5-8 个月+稳定性实验BE研讨12个月，大约要30个月左右的时刻。如果是缓控释制剂，这个周期还要依据项目的技能难度和开发标准数量恰当延伸。需求阐明的是，本文中所述的研制周期仅仅一个制药企业对拷贝药制剂项目开发的期望值，CRO公司另当别论。除此以外，项目的难度要素、资源配给和命运要素都不容疏忽。在有时分，命运要素乃至是决定要素，自己从前就在3个月里完结过一个肠溶片制剂项目从小试到中试的开发，这其间命运要素就起到主导作用。
虽然命运好，能帮咱们很快找到问题，得到答案。但命运是可遇而不可求的，咱们要做的是厚实自己的基本功，有条理、有逻辑、科学地规划和展开实验，要从现象悟出实质，从机理找到创意。
